ארגון-העל של הגנום והשפעתו על גדילה, התפתחות ומחלות

ד"ר איתי און, הפקולטה לרפואה ע"ש עזריאלי

מולקולת הדנ"א בתא נדחסת ומאורגנת בכמה רמות על ידי חלבונים ליצירת גדיל כרומטין. בסדר הראשון מאורגן הכרומטין על ידי היסטונים. מעל רמה זו רב הנסתר על הנגלה בהבנת התהליכים המולקולריים האחראיים לארגון-העל של הכרומטין high-order chromatin structure) ) בתאים אאוקריוטים. עם זאת בשנים האחרונות הסתבר כי לרמות הארגון העיליות תפקידי מפתח בגדילה ובהתפתחות של תאים ובשימור הגנום. קומפלקסים חלבוניים ממשפחת ה-SMC ממלאים תפקיד מרכזי בארגון-העל של כרומטין. הקומפלקס קוהיזין cohesin)) שייך למשפחת חלבוני ה-SMC, השמורה לאורך האבולוציה. קוהיזין זוהה לראשונה על בסיס תפקידו בתהליך הצימוד של הכרומטידות אחיות cohesion)) החיוני לחלוקתן השוויונית במיטוזה ובמיוזה. היום ברור כי קוהיזין מעורב בתהליכים מרכזיים נוספים בתא הכוללים בין השאר את הכפלת הדנ"א ותיקונו, וכן בקרת שִעתוק של גנים. בד בבד עם ההכרה בחשיבותו של קוהיזין בביולוגיה התאית התברר כי לפגמים בפעילותו התקינה קשר ישיר למגוון מחלות ותסמונות התפתחותיות הכוללות בין השאר סוגים מסוימים של סרטן. מחלות אלו אוחדו תחת השם קוהיזינופתיה (cohesinopathy). למרות המחקר הרב בנושא וההכרה הגדלה בחשיבותו לבריאות האדם, הבסיס המולקולרי לפעילותו של קוהיזין וחלבוני ה-SMC  עדיין אינו מובן.

 

המחקר במעבדה מנצל את היתרונות הרבים של שמר האופים (Saccharomyces cerevisiae) כמערכת מודל על מנת לחקור את מבנה הקוהיזין ופעילותו מתוך שימוש בכלים ביוכימים, גנטים ומולקולרים. אנו חוקרים את הקשר בין מבנה הקומפלקס ופעילותו, וכיצד משפיע קוהיזין על הדינמיקה הכרומוזומלית במהלך מחזור התא ובתגובה לשינויים תאיים וסביבתיים, דוגמת נזק בדנ"א, כמו כן אנו לומדים כיצד מוטציות בקוהיזין תורמות להתפתחות מחלות.

 

רובד נוסף שבו אנחנו מתעניינים הוא מנגנוני הבקרה על פעילות קוהיזין. מגוון הפעילויות התאיות של קוהיזין מבוקר על ידי מערך דינמי של מודיפיקציות לאחר-תרגום ואינטראקציות חלבוניות. עם זאת זהות האינטראקציות, המנגנון המולקולרי של רכישת המודיפיקציות, והשפעת מנגנונים אלו על פעילות הקוהיזין אינם ברורים. אנחנו משתמשים בשיטות גנומיות על מנת ללמוד על מנגנוני הבקרה השונים. בשלב מתקדם נחפש מוטציות באדם הפוגעות בבקרת הקוהיזין, וקשורות למקרים קליניים של קוהיסינופתיה.

אנו נמצאים בראשיתה של דרך ארוכה להבנת חשיבותו של מבנה הכרומטין לגדילה והתפתחות תקינה מחד, ולהתפתחות מחלות מאידך. הבנת פעילות קוהיזין ברמה המולקולרית תקנה נקודת מבט חדשה על תהליכים תאיים ותשמש כבסיס לגישות ריפוי חדשניות בעתיד.

  • Black Facebook Icon
  • Black LinkedIn Icon
  • Black YouTube Icon
  • BIU-16.jpg
צרו קשר

טלפון:​ ​03-5317848

מייל: Israel.Friends@biu.ac.il